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早期药代动力学研究是药物发现的重要组成部分,在新药研发初期尽早开展药代动力学研究,可以评估化合物的多种特性,对于提高新药研发效率、降低开发后期失败风险具有重要的作用。合乐HL8是较早在中国开展药代动力学服务的CRO公司之一,其拥有经验丰富、技术全面的药代动力学研究团队,并配置有高端完备的平台,为从Startup到Top 10 Pharma的客户群提供快捷可靠的早期DMPK服务。
1991年高达40%的新药研发临床阶段的失败与药物DMPK特性相关;2000年的统计中,由于各大制药公司将DMPK研究转换到早期进行,后期失败可能性大幅降低到10%以下。
(1)早期药代动力学试验可以对新药研发项目进行低成本、短时间的风险收益评估;
(2)指导先导化合物的优化及临床候选化合物的选择;
(3)模拟预测人体的PK。
(1)吸收完全(被动吸收为佳),生物利用度>50%且变异小;
(2)AUC与剂量成比例,且PK/PD相关性明晰;
(3)迅速到达靶器官,且不在靶器官以外蓄积;
(4)PPB<90%,不受浓度、时间影响;
(5)血浆清除率CL<30%qh,经由多种途径清除
(6)年龄、种族、性别、疾病状态等对CL影响不大;
(7)代谢产物数量较少,不生成反应性代谢产物;
(8)不抑制或诱导主要药物代谢酶与转运蛋白,不受食物影响;
(9)人体T1/2>6hr,便于降低给药频率,提高依从性。
(1)代谢产物筛查与鉴定:体外、体内、GSH Trapping;
(2)代谢稳定性:微粒体、S9、肝细胞、血浆、全血;
(3)蛋白结合:血浆、脑组织、微粒体蛋白、FBS;红细胞血浆分配比;
(4)渗透性与转运:Caco-2、MDCK-MDR1/BCRP、OATs/OCTs/OATPs;
(5)体外代谢DDI:P450抑制/TDI、P450诱导/PXR、代谢酶表型;
(6)体内PK:多种属、多种给药方式/途径;
---连续/交叉/单点采血;
---BBB(匀浆/CSF)、组织分布;
---排泄(BDC)、体内DDI(ABT)。
(1)肝脏是最主要的药物代谢器官,但不是唯一的药物消除途,还有肾消除等;
(2)药物在血液中不稳定,药物的清除并不是肝脏作用;
(3)某些情况下当红细胞中的药物浓度远高于血浆中药物浓度,真实清除率的计算无法用血浆中药物浓度来近似血液的药物浓度;
(4)个别情况下,肺的代谢或摄取占据主要作用。
(1)血浆蛋白结合试验(PPB):在2014版《临床前药代指导原则》中有明确规定,试验设计中N=3,需要关注浓度依赖性和种属差异;
(2)体外代谢(Metabolic stability/MetID):关注种属差异,为体内PK及毒理、种属的选择提供参考;
(3)体外DDI:P450抑制,P450诱导(数据分析参考FDA Guidance:DDI 2006 Draft和2020 In Vitro DDI),酶表型CYP/Non-CYP代谢途径鉴定;
(4)转运体研究(Transporter substrate assessment & inhibition):Caco-2, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2。
(1)BA方法开发+PK预实验+BA方法验证;
(2)常规PK试验;
(3)组织分布试验;
(4)排泄试验(物质平衡)。
(1)19年经验积累;
(2)每年完成约20个新药的临床前DMPK申报研究;
(3)每年大于2000个化合物的体内PK筛选;
(4)PK/PD一站式服务;
(5)抗体/ADC临床前DMPK服务;
(6)同位素药代研究专业技术平台。