合乐HL8药物制剂工艺放大

2016-02-29

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合乐HL8CMC部门是一支具有与国内外知名大中型企业合作成功的队伍，在创新药和仿制药的研究、申报中积累了10余年的经验，并且仍在与时俱进地发展壮大。

我们拥有片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、凝胶剂、糖浆剂、酊剂、口服液体制剂等制剂工艺研究和质量研究常用的设备和仪器以及口服固体制剂GMP中试车间，还具有开发缓控释制剂、纳米制剂、脂肪乳剂等新技术研发能力。研发团队人员具有较强的专业水平和丰富的制剂工艺研究、分析经验，确保规范、高质、高效的完成制剂处方工艺研究、质量研究，并建立相应的过程控制指标，最终实现产品的工业化生产。

中试放大(scale-up)：把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，在中试工厂(车间)进行的试验研究。

制剂工艺放大研究内容

生产工艺路线的复审

设备材质及型式的选择

搅拌型式及搅拌速度的考察

反应条件的优化

工艺流程和操作方法的确定

安全生产与“三废”防治措施的研究

原辅材料和中间体的质量监控

消耗定额、原料成本、操作工时、生产周期的计算

中试制剂工艺放大的意义

中试是药物从研究到生产过程中承上启下、必不可少的重要一部分；
解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题；
为临床前的药学和药理毒理学研究以及临床试验提供一定数量的药品。

中试工艺放大的研究方法：逐级经验放大、相似模拟放大、数学模拟放大。

中试阶段的研究内容

对已确定的工艺路线的实践审查，不仅要考察收率、产品质量和经济效益，而且要考察工人的劳动强度。

对车间布置、车间面积、安全生产、设备投资、生产成本等也必须进行谨慎的分析比较，最后审定工艺操作方法、工序的划分和安排等。

1. 对中试工艺的要求

a.工艺过程明确，操作条件确定，产品收率稳定，质量可靠；
b.建立了产品、中间体及原料的标准与分析方法；
c.提出所需的一般设备和某些特殊设备及管道材质的性能；
d.有初步的三废处理方案和安全生产的要求。

2. 对装置的要求

a.根据反应类型、操作条件等选择和设计，考虑对材质和形式的要求(特别是腐蚀性物料)，按照工艺流程进行安装。
b.也可在适应性很强的多功能车间中进行。
c.拥有各种规格的中、小型反应器和后处理的分离纯化设备。
d.反应器具有搅拌，搅拌器采用的电机最好采用无级调速。
e.反应器具有各种配管，可以通蒸汽、冷却水或冰盐水等，还附有蒸馏装置可以进行回流或分馏，以及减压分馏等。
f.有的反应器还配备有中、小型离心机等，固-液混合物过滤一般采用小型移动式压滤器。

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一、药物制剂的分类与制成剂型的目的

(一)药物制剂的分类

1．按形态分类

分为液体制剂(如溶液剂、注射剂等)、固体剂型(如胶囊剂、片剂等)、半固体剂型(如软膏剂等)和气体剂型(如气雾剂等)。

形态相同的制剂，一般制备方式比较接近。例如，液体制剂制备时需溶解、搅拌；固体制剂制备时需粉碎、混合；半固体制剂制备时需熔化或混匀。这种分类法在制备、贮藏和运输上有一定实际意义，但不能反映出制剂的内在特性和给药途径对剂型的要求。

2．按给药途径分类

分为口服给药的制剂(如散剂、片剂、丸剂、糖浆剂、胶囊剂等)、呼吸道给药的制剂(如吸人剂、气雾剂等)、经直肠给药的制剂(如栓剂、灌肠剂等)、皮肤给药的制剂(如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂等)、黏膜给药的制剂(如滴眼剂、滴鼻剂、含漱剂、舌下片剂、口腔膜剂等)、注射给药的制剂(如静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等)。

此种分类法与临床用药关系密切，能反映给药途径对于剂型制备的特殊要求，对临床用药有一定的指导作用。

3．按制法分类

按制法分类可将制剂分为浸出制剂和无菌制剂等。酊剂、流浸膏、浸膏等属于浸出制剂；无菌制剂是用无菌操作法或灭菌方法制备的制剂，如注射剂、滴眼剂等。此种分类方法较少使用。

4．按分散系统分类

分为真溶液类剂型(如溶液剂、芳香水剂、甘油剂、醑剂)、胶体溶液类剂型(如胶浆剂、凝胶剂和涂膜剂等)、乳浊液类剂型(如乳剂、部分搽剂、静脉乳剂等)、混悬液类剂型 (如洗剂、混悬剂等)、微粒类剂型(如脂质体、微囊等)、气体分散类型(如气雾剂)和固体分散类型(如片剂、丸剂等)。

此种分类方法便于进行药理稳定性和制备工艺研究，但不能反映给药途径与用药方法对剂型的要求。

上述分类方法各有优点与缺点，在实际工作中一般采用综合分类法。

(二)制成剂型的目的

虽然制剂中药物本身的疗效无疑是主要的，但剂型对疗效的发挥也是十分重要的，有时甚至起决定作用。因为剂型不同，药物在体内的作用快慢、强度及维持时间会有所差异，甚至可能改变某些药物的作用，还会涉及到临床用药的有效性、安全性、稳定性，所以制成剂型的目的如下。

1．适应临床防病治病的需要

病有缓急、症有表里，须因病施治，对症下药。因此，各类药物剂型要能满足临床防病治病的需要。如慢性病患者，需药效缓和、持久，宜用丸剂、片剂、缓释和控释剂等长效制剂；而急症患者，要求药效迅速，常选速效剂型如注射剂、口服液、气雾剂、舌下片等；腔道疾病患者可选用栓剂等；皮肤黏膜疾病患者一般可用软膏剂、洗剂、涂膜剂、搽剂等。

2．适应药物本身的性质要求

一般来说，药物成分易被胃肠道破坏，如促皮质激素、胰岛素等不宜设计制成口服剂型，可制成腔道给药或注射剂。对胃刺激性较大的药物不宜制成胶囊剂、散剂。药物之间易产生沉淀等配伍变化的处方也不宜制成口服液或注射剂等剂型。在水中难溶或不稳定的药物及含挥发油或有特殊臭味的药物不宜制成口服液。

3．便于服用、携带、生产、运输和贮藏

有很多药物，特别是中药材，不加工制成适宜的剂型，会因体积大、携带不便而影响运输、贮藏和应用。若将中药材经加工制成各种剂型，如浸膏剂、颗粒剂、片剂、口服液、丸剂等，既可以减小体积、增加疗效、便于服用和贮藏，同时也可以通过制剂手段调节药物的色、香、味来改善儿童、老年人、体弱患者等服用的困难。

乙便于提高一些药物的疗效和生物利用度

有些药物可以通过变化加工的方法或改变剂型来提高药物的疗效与增加药物的生物利用度。药物经微粉化后，可增加表面积进而增加吸收速度和吸收量，提高疗效，如气雾剂、色

甘酸二钠就是将药物高度粉碎后吸人用。又如磺胺嘧啶的混悬液用两种微粒制备，一种为粗粉(∮70～80um)，另一种为微粉(∮1一3um)，口服后，后者血药浓度高峰提前2h出现，吸收量要较前者多20％。将有些药物的丸剂、片剂改制成胶囊剂，可加快释放，增加药物的吸收，提高其利用度。

总的来说，药物与剂型间是相辅相成的关系，药物是起主导作用而剂型对发挥药效又起保证作用，剂型是药物应用的基本形式。

二、药物制剂的任务

药物制剂的基本任务是研究如何将药物制成适宜的剂型和提高制剂的质量、种类和制备水平，以满足医疗卫生事业的需要。具体任务如下。

1．开发新剂型和新辅料

随着科学技术的发展和人民生活水平的不断提高，原有的普通剂型如丸剂、片剂、注射剂和溶液剂等，很难达到高效、长效、毒副作用低、控释和定向释放等要求，因此积极地不断开发新剂型是药物制剂的一个重要任务。

优质的剂型需要质量好的辅料，同时不同的剂型也需要不同的辅料。如片剂所用的辅料与栓剂、软膏剂等所用的辅料就大不相同。药物剂型的改进和发展，产品质量的提高，生产工艺设备的革新，新技术的应用以及新剂型的研究等工作，都要求有各种各样制剂辅料的密切配合。所以，在开发新剂型的同时也应加强新辅料的研究和开发。

2．整理与开发中药制剂

中药剂型历史悠久、种类繁多，在继承、整理、发展和提高传统中药制剂的基础上，充分利用现代科学技术的理论、方法和手段，借鉴国际认可的医药标准和规范，研究、开发、管理和生产出以“现代化”和“高技术”为特征的“安全、高效、稳定、可控”的现代中药制剂，更好地服务于人类医药事业是药物制剂的又一重大课题。

3．运用新理论、新技术、新设备、新工艺以提高药品的质量

为了提高药物制剂的生产能力，保证制剂的质量，就必须不断改进和提高药物制剂的制备技术水平。如果没有先进的技术和设备，就不可能保证制剂的质量，更难满足临床的需要。只有通过不断地研究新理论，探索新技术、新设备，使制剂生产机械化、联动化、自动化，使新药物剂型不断涌现，才能使我国医药行业真正成为技术密集型的朝阳行业。所以研究新理论、新技术、新设备、新工艺，对提高药品质量和生产效率，促进医药行业的发展具有十分重要的意义。